Karel se narodil roku 1610 v domě U černého jelena v Týnské ulici na Starém Městě úředníkovi královské komory Konrádu Škrétovi a Kateřině Herkulesové z Morchendorfu. Byla to složitá doba: na obzoru už číhalo české stavovské povstání a po něm třicetiletá válka. Čechy a Morava se opět měly stát nejfrekventovanějším válečným polem Evropy, zuřivé boje pak provázela emigrace nekatolíků, konfiskace, společenský a politický úpadek a také morová epidemie.
Těžké začátky
Podobné osudy čekaly i evangelickou rodinu Škrétových. Když byly Karlovi tři roky, zemřel mu otec a dítě bylo posláno na výchovu ke strýci Pavlovi, kutnohorskému mincmistrovi. Dostalo se mu svělé humanistické výchovy, naučil se několika jazykům a také malířství; vyučil se zřejmě u některého z mistrů na královském dvoře, snad u Jiljího Sadelera.
V roce 1628 Karel Škréta společně s matkou a sourozenci odešel z Čech. Rodina se usadila v saském Freibergu, jednom z velkých středisek českých exulantů. Karel se tu ale zdržel jen rok nebo dva, pak se vydal na zkušenou do světa. Jeho cesty vedla přes Basilej a Stuttgart do Itálie, kterou si zamiloval; zvláště si oblíbil Benátky a díla velkých mistrů – Rafaela, Michelangela, Tiziana, Veroneseho a Tintoretta. Když se roku 1638 vrátil do Prahy, stal se jedním z nejvyhledávanějších umělců své doby. Zbývá ovšem dodat, že sklopil hlavu a podřidil se: konvertoval ke katolické víře a podařilo se mu získat zpět i rodový majetek, například domy v Praze a vinice v Litoměřicích a Mělníku.
Zářivá kariéra
Pak už nic nestálo v cestě tomu, aby se z Karla Škréty stal nejvýznamnější představitel české ranně barokní malby. Usadil se v domě na Ovocném trhu, oženil se s dcerou malostranského měšťana Veronikou Gröbergerovou a záhy se jim narodil syn Karel. Ve své malířské dílně, která patřila k největším v Praze, zaměstnával celou řadu učedníků a tovaryšů.
Pod Škrétovýma rukama vznikaly hlavně vynikající portréty příslušníků dobových elit, mytologické a alegorické kompozice, zátiší z měšťanských domácností a oltářní malby – například Svatováclavský cyklus pro augustiniánský klášter na Zderaze na Novém Městě a obrazy pro kostely sv. Tomáše a sv. Mikuláše na Malé Straně, kostel sv. Štěpána, chrám Panny Marie před Týnem či chrám Nanebevzetí Panny Marie cisterciáckého kláštera v Plasech. Škréta se zabýval také kresbou, ilustracemi a návrhy grafických listů, v pozdějších letech začal zdařile experimentovat s využitím hry světla a stínu a technikou šerosvitu. Řadu jeho děl uchovává ve sbírkách Národní galerie v Praze.
Zemřel jako bohatý a vážený muž na konci července 1674 a byl pohřben do krypty staroměstského kostela sv. Havla.