Polyxena byla jedním z jednadvaceti dětí
Vratislava II. z Pernštejna řečeného Nádherný (1530–1582), nejvyššího kancléře Království českého, a jeho manželky, španělské šlechtičny
Marie Manrique de Lara y Mendoza (1534–1608). Vedli přepychový, ale velmi nákladný život, takže na výhodné sňatky jejich dětí chyběly peníze. Polyxenu poprvé provdali v roce 1587 za
Viléma z Rožmberka (1535–1592). Ženich sice byl o 31 let starší, ale nepožadoval věno.
V šestadvaceti
Polyxena ovdověla;
Vilém jí odkázal výnosné
roudnické panství, takže netrpěla nouzí. Byla úspěšná, oblíbená a velmi společenská, její salon patřil k nejvýznamnějším společenským centrům tehdejší
Prahy.
Jejím druhým manželem se stal nejvyšší kancléř
Zdeněk Vojtěch Popel z Lobkovic (1568–1628), jemuž byla podle dobových svědectví rovnocennou partnerkou i v debatách o složitých politických problémech. Měla jediné dítě; syn
Václav Eusebius Popel z Lobkovic, předek všech současných příslušníků
rodu Lobkoviců, se narodil až v roce 1609.
Během
stavovského povstání v roce
1618 zůstala věrná katolické straně, i když to nepřinášelo vždy jen výhody. Ve svém domě Polyxena poskytla azyl místodržícím
Slavatovi a
Martinicovi, obětem třetí
pražské defenestrace, současně ale finančně pomáhala manželkám účastníků odboje a vyhnancům. Východně kupovala panství zkonfiskovaná účastníkům stavovského povstání, v roce manželovy smrti pak klášteru bosých karmelitánů u
kostela Panny Marie Vítězné v
Praze na
Malé Straně věnovala vzácnou
voskovou sošku Pražského Jezulátka, kterou její matka dostala jako svatební dar před cestou do Čech. Polyxena rovněž podporovala církevní řády a v
Roudnici nad Labem založila
kapucínský klášter s kostelem sv. Václava, kde zřídila rodinnou hrobku. Právě tam je také pochovaná po boku svého manžela.